10 января 1896 года состоялось освящение одного из самых величественных храмов Одессы и всей Украины, построенного по проекту Н. Никонова. К этому событию верующие города шли 20 лет с того момента, когда в 1876 году прибывшие с Афона монахи арендовали у одесского домовладельца Николаиди домик, а затем на этом месте возникло Пантелеймоновское подворье. Именно в честь Великомученика Пантелеймона была освящена новая церковь.

Целителя Пантелеймона всегда почитали в Одессе. С середины XIX века и до времен революции святой считался патроном железнодорожной станции Одесса-Товарная, служащие которой собрали немалые деньги на покупку иконы и серебряной свечи. Появление храма создало диссонанс между его название – Пантелеймоноский – и названием улицы «Ново-Рыбная». Этот недостаток был исправлен 26 января 1909 года, когда улицу переименовали в Пантелеймоновскую.

Воздвигнутый в конце 19-го века храм во все времена имел громадное значение в жизни одесситов и паломников – сюда приезжал великий святитель Иоанн Кронштадтский.

После Октябрьской революции Пантелеймоновский монастырь, как и множество других церквей, был закрыт, а в храме действовал планетарий. И только 22 сентября 1991 года храм с подворьем был возвращен верующим, что было тепло воспринято всеми жителями Одессы без различия национальностей и религиозных конфессий.

Сегодня в соборе установлено 11 колоколов, самый маленький из которых весит 5 кг, а самый большой – 1200 кг. Все колокола отлиты на Воронежском колокольно-литейном заводе.